创新药“猴周期”拐点未至，国家药监局推进“去猴化”的消息，再度牵动市场神经。

　　近期，国家药监局药审中心（CDE）就“推进新方法（NAMs）研究和应用试点计划（先锋计划）”向社会公开征求意见，时间截至8月7日。先锋计划旨在用类器官/器官芯片、AI计算模型等新方法减少乃至替代传统的动物试验。

　　在此之前，美国、英国等欧美多国的监管机构已先行宣布“替代动物试验”的战略计划。

　　NAMs全球化浪潮下，多名接受第一财经采访的科学界和产业界人士一致认为，中国在类器官、AI模型等领域已处于全球研发的第一梯队。

　　但受访者对于替代动物试验的进程判断存在明显分化：乐观者视“先锋计划”为行业拐点；审慎者则强调，从体外试验、动物试验，再到人体临床，每一步都需要有可验证的疗效和安全性数据支持。

　　“动物试验或许不是最优解，却是当下最公平的做法。”一名受访临床研究者坦言。

　　不过，监管端的确定性信号已悄然撬动产业格局。第一财经了解到，部分CRO（合同研究组织）头部企业已率先布局NAMs技术平台，而类器官赛道亦有企业逐渐走出“烧钱赚吆喝”的早期阶段。

　　“去动物化”的原因

　　伴随中国创新药研发管线规模的持续扩容，新药研发“去动物化”进入监管视野，行业对替代方法落地的需求也空前迫切。

　　“传统的动物试验模式已难以适配创新药研发需求，存在诸多突出问题。”CDE在发布“先锋计划”时，将传统动物试验的局限性总结为三点：一是种属差异，导致动物试验结果向人体外推的准确性有限；二是传统动物试验周期长、成本高、通量低；三是动物保护日益受重视。

　　NAMs是指以不依赖传统动物试验、以人类生物学相关性为导向的创新方法或策略，包括计算机模拟、化学、体外（类器官、器官芯片等）、离体、体内（低等发育生物）和其他创新方法，以及这些方法的结构化组合，旨在减少/优化/替代传统动物试验，更快获得同样或更能预测人类反应的数据，为监管决策提供信息。

　　成本压力无疑是药企期待药物研发范式“去动物化”最直接的原因。

　　中科计算技术西部研究院研究员、图灵-达尔文实验室主任牛钢给第一财经算了一笔账：一项包含药代/毒代动力学及安评的完整临床前研究，约需58只实验猴。按此测算，候选药物的IND（新药临床试验申请）申报成本可能高达2000万元，超过人体I期临床，其中猴成本占比过半，且仍在持续走高。

　　与此同时，中国创新药企的国际化进程加速，越来越多的“全球新药”同时向FDA、EMA、NMPA申报。

　　“掌握NAMs能力、能够与FDA等监管机构实现更高效的早期对话，已成为参与全球竞争的必要条件。”CRO上市企业美迪亚的相关负责人对第一财经表示。

　　另据英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰介绍，相较于欧美，中国在减少或替代动物试验方面，整体技术条件已经基本具备，而且在不少关键方向与欧美是同步发展的。

　　“但‘具备条件’并不等同于‘可以大规模成熟替代’。”任峰认为，这些模型与人体临床结果之间的相关性还未被充分建立和验证。

　　清华大学药学院院长钱锋持相近观点。他告诉第一财经，药物非临床试验中减少或替代动物试验，并非全新命题。比如，有些疾病天然缺少适宜的动物疾病模型，这时候硬做动物试验可能徒劳无功。美国FDA就有跳过动物疾病试验直接开展人体临床的案例，但这在当前还是少数现象。

　　NAMs≠去动物化

　　在多名受访业界人士看来，市场在谈及NAMs时往往存在两个误区：

　　一是认为替代模型与动物模型进行二元对立。事实上，动物模型与NAMs的能力边界互补，按“优势领域各司其职”的协同逻辑，可以逐步找到安全与效率的最佳平衡点。

　　二是认为NAMs只用于优化或替代动物试验。其实在验证闭环形成前，它并非直接作为支持IND申报的替代证据，而是作为早期药物发现和评价阶段的筛选工具——在药物研发迈入更高成本的动物和人体试验阶段前，剔除高风险的候选药物分子。

　　基于此，牛钢说：“NAMs现在有两个市场，两种节奏。一个是现在的生意——做‘减量、筛选、去风险’，这块马上就能用；另一个是未来的生意——‘替换关键性（Pivotal）研究’，后者可能需要数年乃至更长的时间才能拿到入场券。”

　　谈及NAMs的技术局限性，清华大学药学院首任院长、全球健康药物研发中心主任丁胜给第一财经举了两个例子：一个是AI计算模型。AI目前最有效的是基于序列的分子设计，已达到或超出湿试验筛选水平。数字孪生理论上可以模拟人体，以解决跨物种外推的不确定性问题，但距离成熟应用还很远。

　　另一个是类器官模型。丁胜说，类器官和真实组织器官还是相当不一样的，其中最大的区别之一在于缺少血管系统，它长不大，结构的复杂度和成熟度很难模拟真实组织器官，且无法体现多器官相互作用及药物在体内的分布和代谢过程。

　　也就是说，现有NAMs不能完全取代整体生理系统，后者恰恰是动物模型的优势所在。

　　在此背景下，多名受访者均提出，在绝大多数药物研发场景中，在将来相当长一段时间内，仍会继续遵循一般性原则。动物试验仍是不可动摇的基石。

　　不过，出于前置性地降低研发试错成本考量，将类器官、AI模型等作为“效率工具”，在业界已并非稀罕事。

　　目前，钱锋实验室在做多肽药物研究时已用上了类器官。“我们不可能将所有的候选药物都做一遍猴子的口服吸收试验，那样成本太高了，这时候胃肠道类器官作为一种高效且低成本的筛选工具，就可以很好地发挥作用。”钱锋说。

　　短期成本不降反增，企业是否愿意埋单

　　在丁胜看来，类器官和AI尚未在药物研发中的任何一个环节实现“颠覆”。要想这些技术在临床前“去动物化”中兑现突破性价值，并被监管接受，可能还需要3~5年，甚至10年以上的磨合期。

　　而在磨合初期，药企受限于现行审评要求，仍需开展完整的动物试验作为决策证据；同时，他们又希望并行部署NAMs，以降低后期临床失败风险，这样可能导致药企在现阶段的研发投入不降反增。

　　牛钢将之称为“交学费”。

　　他举例说，从小分子药物锁定PCC(临床前候选化合物)开始到走完临床前全流程，CRO打包价约1000万元。增加类器官模型后，研发成本大概会上浮二三成，增加约200万~500万元；大分子药物研发的成本预算则会增加至500万元以上。

　　研发时间也未必会显著缩短。牛钢表示，尽管工业化的类器官将体外数据产出压缩至数天，且对特定毒理显现出更高预测性，但验证链只完成了一小部分，药效评价仍被动物试验“卡脖子”。受限于猴类等资源的高价、紧缺与长周期，动物试验作为“木桶最短的木板”，依然牢牢锁死了临床前研究的进度上限。

　　那么，科研机构、药企等潜在买方，是否愿意缴纳这笔“学费”？

　　丁胜认为，或许会，但多数会等待真实的价值落地。

　　他分析说，当前，中国新药创新仍以跟随式创新和BIC（同类最优）创新为主。这类创新的核心逻辑是，依托本土工程化优势在已验证靶点上做高效迭代——用成熟的研发体系压缩新药上市时间，用已验证机制降低早期研发的不确定性。因此，相关研究团队天然缺乏为“不确定性”埋单的动力。至于新机制、新靶点药物研发，由于临床机构和监管机构对临床前证据把关更为严格，在研发风险本就高的背景下，药企也不会贸然叠加新的变量，引入未经充分验证的NAMs。

　　中国科学院院士、首都医科大学附属北京天坛医院院长王拥军则持较为乐观的态度。他近期在首届医药协同创新大会期间对第一财经明确提出了一个观点：传统的药物研发范式“越来越走不下去了”。所以，全球都在探索全新的药物研发范式——逐步摒弃基于动物发现新药靶点的路径，转而采用从人体发现的新药靶点，跳过动物试验，直接进入人体研究阶段。

　　“比如，我们要做能穿过血脑屏障的药，就可以直接在体外构建一个血脑屏障类器官，这种源于人类细胞的模型，比动物模型更接近人类真实的生理结构。”王拥军说。

　　上海器官芯片企业耀速科技创始人兼CEO谢鑫告诉第一财经，动脉粥样硬化、血脑屏障相关疾病是原本就缺乏合适动物模型的疾病领域。当传统方法无法提供足够的决策置信度时，类器官恰好能填补这一空白。

　　牛钢认为，上述两种看似相悖的态度，实则在底层逻辑上存在一致性——动物模型或替代模型，都不是“金标准”。“用途明确”（Fit-for-Purpose）是NAMs的核心落脚点。任何模型应用都必须事前厘清：替代何种决策、回应哪些问题、验证需达何种深度。

　　让NAMs变得更可靠、更低风险可用

　　随着NAMs进入CDE视野，业界开始呼吁：与其陷入药物研发是否应当“去动物化”的路线之争，不如回归技术和监管科学本身——让NAMs变得更可靠、更可信、更低风险可用。

　　“NAMs数据本身是中立的。对药企而言，决定它是‘加分项’还是‘红旗’（高风险警告）的，从来不是技术本身的先进程度，而是这条决策路径是否能获得监管的‘祝福’。”牛钢说。

　　他举例说，AI技术模型能否准确预测人类的生物学机制和临床结局，需要高质量、开放透明的数据平台和强大的算力支持；NAMs审评需要一支具备解读器官芯片和AI毒理数据能力的专业人员队伍。这些投向“可信基建”的行业隐形成本，是任何国家支撑NAMs方法学转化落地的最大一笔“学费”。

　　牛钢表示，相较于欧美，中国NAMs支持政策起步并不晚，但在构建“买方敢下单、审评敢放行”的可信基础设施上，仍存在明显差距。

　　谢鑫持相近观点。他认为，中国“先锋计划”的核心意义在于正式为NAMs数据进入监管审评建立制度化的通道。但客观来说，要让NAMs数据在中国从“内部研发工具”跨越为“监管可接受证据”，必须建立完整的验证与资格认定体系。

　　谢鑫提到：“我们在FDA的ISTAND（新药创新科学和技术方法）项目中走的路径就是一个可参照的范本——由中立机构牵头，多家商业化平台联合参与，通过统一SOP（标准作业程序）和盲测比对来验证技术的可重复性和预测准确性。”

　　他同时透露，当前，CDE和中检院已启动国内器官芯片多中心验证，推动建立一套既符合国际趋势又适应中国产业实际的标准体系。

　　产业界也不应该被动等待监管“先动”,基于特定需要可以先行尝试NAMs。

　　“总得有人先投钱把参照数据‘种’下去。”牛钢认为，药企不愿在资质认定前采用NAMs，但资质认定本身依赖大规模的参照数据集，而数据集的积累需要NAMs的规模化应用，那么就会陷入“先有鸡还是先有蛋”的怪圈，NAMs的产业化进程将被永久卡住。