“医生每开出的一份处方，医院HIS系统（医院管理信息系统）都会自动识别处方与患者确诊疾病是否适配。如果不适配，下一秒系统就会出现弹窗预警提示，如果情况特殊或紧急，紧接着审方医生会打来电话，提出三连问：你是否确定超适应证开药？有无必要性？如果将来患者用药出现问题你是否负责？”中国人民解放军总医院儿科医生、儿童罕见病专家王杨阳说。
近日，国家卫健委在对全国人大代表建议答复中重申明确，支持合理且必需的超适应证用药。站在医生的角度，王杨阳对第一财经表示，患者自费压力大，只是医生慎开超适应证处方的一个原因；相较于高值新药，“老药”的超适应证用药概率可能更高，而当弹窗出现的那一刻，医生或许并没有勇气和自信按下确认键。
一个业界共识是，儿童用药，尤其是儿童罕见病、精神心理疾病用药等是临床超适应证用药的重要场景，而这一现象主要缘于严格的药品审批流程与伦理要求，以及药企研发动力不足。
那么，如何打消儿科医生超适应证用药顾虑？当某一款药品的超适应证治疗的真实世界数据已足够充分，又该由谁来撬动药品适应证的拓展？
医生“处方顾虑”难打消
“有研究显示土耳其和美国的医生规避高风险诊疗比例分别在60%左右和45%左右。在中国，这一比例可能也占到50%左右，如果是儿童用药，医生规避高风险治疗方案的概率更大。”王杨阳说。
从业多年，在王杨阳看来，医生为患者选择的治疗方案往往会比为自己选择的更加保守；当用药对象是更加脆弱的儿童，所需要使用的药品若缺少儿童用药的循证证据，一旦用药可能面临较大伦理和法律风险时，医生的处方行为会进一步保守；如果这名患儿又恰恰罹患罕见疾病，医院和医生经手的病人稀少，患者特异性又高，在难以准确评估用药的合理性和临床亟需性时，医生保守用药的概率再次增大。
换言之，王杨阳认为，合理的超适应证用药需求能否被满足，首先需要打消医生的处方顾虑。
近日，国家卫健委就全国人大代表“关于取消药品使用超说明书医保报销限制的建议”答复称，在尚无有效或者更好治疗手段且患者知情同意的情况下，医师可采用具有循证医学证据的药品用法实施治疗。
以上提到的超说明书用药，是指药品的应用超出生产企业提供、国家药监部门批准的药品说明书和标签的界定范围，包括但不限于适应证、剂量、给药途径或人群等，狭义上的超说明书用药即超适应证用药。
“但循证医学证据是基于临床实践中高质量真实世界数据的，如果临床医生没有意愿使用这款药，那么循证医学证据的积累也无从谈起。”王杨阳说。
儿童因药物临床试验缺乏、专用剂型少等原因，导致超说明书用药情况较成人更为普遍，引起不良反应的风险也更高。
以儿童罕见病治疗为例，王杨阳说超说明书用药大致可以分为两大类：一类是高价高值创新药，包括靶向该罕见疾病但适应证不包含低龄儿童的药品、常用于肿瘤治疗但在罕见儿童肿瘤治疗中的科学性也得到论证的药品，对于这类药品，医生主要顾及患者长期用药的费用压力；另一类是老药，包括原本为常见病用药但对于罕见疾病的一些临床症状改善也有裨益的药品，这类药品可能单价不高，但医疗机构和医务人员存在医疗风险顾虑，患者用药的稳定性也会受到药品供应是否充足、与适应证内患者“抢药”等问题影响。
一个典型的罕见病超适应证用药的例子是西罗莫司，多名罹患不同罕见疾病的患者均对第一财经表示，需要长期使用该药，且临床“对因治疗”中没有该药的替代项。比如，结节性硬化病患者可能在出生后10天内发病，患者用药周期在10年以上，加之用药剂量会随着体重增加而加大，一年纯西罗莫司的药费开支可能就达到10多万元，如果加上用药过程中的化验检查费以及其他用药费，可能超过20万元。
在短期内药品说明书尚未进行完善和更新前，为降低医疗机构及医务人员的执业风险，同时对临床超说明书用药加以规范，近年来，与儿童疾病治疗、儿童罕见病治疗相关的超说明书用药指南或专家共识已陆续发布。
比如，今年4月，广东省药学会发布《罕见病超药品说明书用药专家共识（儿科·2025年版）》，填补了“儿童罕见病超药品说明书用药相关指南与专家共识尚无标准”的空白。
不过，该专家共识以我国已公布的两批罕见病目录内病种为依据，纳入儿童罕见病常用的超说明书用药，但实际罕见病病种远超目录。
8月中旬，广东省药学会在发布《超药品说明书用药目录（2025年版）》之后，进一步作出提醒：目录仅作为证据罗列，不作为推荐目录，超说明书用药在临床应用中仍需按正规流程规范管理。
有学者指出，专家共识等循证医学证据的范围与效力等级如何厘定、是否已形成行业自洽、能否获得法律层面认可等，仍存在模糊地带，这让临床医生尤其是年轻医生在开具超适应证处方时，仍存在多重顾虑。
支付保障、适应证拓展仍难破局
为进一步打消医院对于儿童患者“合理且必需”的超适应证用药的临床应用顾虑，并进一步推动已上市药品说明书增加儿童信息、拓展儿童罕见疾病相关适应证，目前，卫健、医保和药监部门已接连推出系列支持政策，但也仍存在一些掣肘难题待解。
目前，我国二级以上医院普遍重视并逐步完善超说明书用药管理体系，这类用药方案需经过专家团队评估审核并备案，严格执行知情同意程序，并在治疗过程中进行严密监护。
9月9日，海南省药监局微信公号“海南药闻”发文称，针对未成年人群体的药物临床试验，因涉及更严格的伦理审查和操作难度，往往在药品首次上市时数据尚不充分，导致说明书未能及时包含相应年龄段的适应证信息。然而，这并不等同于药物本身对青少年不安全或不适用。
在支付方面，该文章还透露，以常用抗抑郁药氟西汀为例，其说明书可能未明确标注儿童青少年适应证，但国家医保目录已将其纳入8岁以上青少年抑郁症治疗的报销范围。
但总体来看，超适应证用药还难以被医保覆盖。“医保支付范围是根据药品法定说明书适应证，按照专家评审意见确定的。”国家卫健委在前述答复中提到，超说明书用药目前未纳入基本医保支付范围，需由患者承担相应治疗费用。
在适应证拓展方面，为支撑儿童用药，国家药监局近两年来已陆续发布了多批《关于公开征求已上市药品说明书增加儿童用药信息》的文件。
而在儿童罕见病领域，针对这类特殊人群的超说明书用药因系统性矛盾——低发病率、药企研发动力不足，致儿童用药数据和药物匮乏；伦理限制儿童临床试验，依赖成人数据外推；罕见病发病机制和儿童生长发育特殊，药品研发周期长，审批滞后于临床需求，而罕见病高致残/致死率的紧迫性迫使医患选择有潜在治疗获益的药品，监管侧的支撑方向也逐渐明确。
今年7月底，国家药监局发布了《模型引导的罕见疾病药物研发技术指导原则》和《罕见疾病药物临床药理学研究技术指导原则》，提出开展合适的非临床研究有助于推进药物研发进程和获取支持性数据，重视真实世界研究，可采用模型引导的药物研究方法进行“成人受试者数据外推儿童、不同年龄段儿童患者数据预测”等支撑新药研发和适应证拓宽。
“申请新适应证需提供的临床研究数据目前主要来源于两部分，一部分为制药企业发起的注册临床研究，另一部分为研究者发起的临床研究（IIT）。在儿童用药和罕见病用药领域。药企缺乏适应证拓展的动力，那么由临床研究人员发起的IIT就成为支持批准增加新适应证的重要参考。”王杨阳说。
“但我们在IIT的操作实践中发现，拓展儿童适应证时，科学性证据容易取得，安全性证据可以根据其他适应证用药证据完成，但难在证明有效性的验证上。”王杨阳提到一个案例，一款抗癫痫的一线用药左乙拉西坦，原先药品说明书不包括2岁以内的婴儿，后来研究团队加上企业提供了大量的真实世界数据，时间花费“以年为单位”，同时借助国家药审中心《已上市药品说明书增加儿童用药信息》的政策福利，适应证才拓展到了1个月以上的癫痫患者。
针对儿童罕见病群体的药品有效性验证更加艰难。“比如，针对有些疾病的药物研发，药监部门已同意入组患者仅十余例就可以开展，也认同‘成人受试者数据外推儿童’的方案，但受试者中必须包含一定数量的儿童患者。而事实上，有时候十例乃至几例符合条件的儿童受试者都不多。”王杨阳说。
鉴于此，药监部门近年来在探索推动以患者为中心的临床试验来扩大患者招募范围，弥补IIT中受试者数据不足的问题。但在业界人士看来，由于此类研究的数据来源多样、不同系统和平台数据统合和标准化存在难点，数据的真实性难以验证而可比性不足，所以要想进一步推动真实世界数据转变为真实世界证据，辅助儿童用药和罕见病用药拓展适应证，仍需有更多探索。
