抑郁症是全球主要的精神疾病之一，中国精神卫生调查显示，中国罹患抑郁症人数接近1个亿（9500万人），大约每14人中就有一人是抑郁症患者。

　　面对规模庞大的患者人群，抑郁症治疗却长期面临医生临床干预“知其然而不知其所以然”、患者治疗副作用显著等挑战——“作用机制不明”是导致现有抗抑郁疗法难以与副作用剥离的关键原因，也长期掣肘着更安全、更有效的抗抑郁症新药、新疗法研发。

　　近日，一项由中国科研团队发表的最新研究，为抗抑郁疗法“开黑箱”，在国际上首次揭示了难治性抑郁症治疗的药物和物理治疗方式具有共同的神经生物学机制。第一财经获悉，基于该原理成果，该研究团队正在推进相关药物和非药物疗法的临床转化工作。

　　6日，北京脑科学与类脑研究所罗敏敏实验室在Nature（《自然》）期刊发表题为“Adenosine Signalling Drives Antidepressant Actions of Ketamine and ECT”（腺苷信号传导驱动氯胺酮和 ECT 的抗抑郁作用）的研究文章。

　　研究团队利用基因编码荧光探针技术，在活体大脑中发现：面向难治性抑郁症患者的两大有效治疗方式——氯胺酮（Ketamine）和电休克治疗（ECT），都会在情绪调控关键脑区引起腺苷水平的急剧、持续飙升。基于这一发现，研究团队揭示了前述两种看似迥异疗法背后的共同启动信号：大脑中一种名为腺苷（Adenosine ）的信号分子，是氯胺酮与电休克疗法产生快速抗抑郁作用的核心通路。

　　“难治性抑郁症患者”即对传统药物反应不佳的抑郁症患者，约占该疾病患者总数的三分之一。目前，氯胺酮和电休克疗法是快速救治难治性抑郁症患者的两大治疗方式，但前者可能带来解离等神经副作用，且具有较强的药物成瘾性，后者则可能给患者带来短期失忆、健忘，甚至认知受损等严重副作用。所以，找到这两种疗法起效背后的神经生物学机制，是将难治性抑郁症治疗的疗效与副作用“解绑”的关键。

　　为了充分证明腺苷与治疗方法间的因果关系，该研究团队进一步设计遗传学与药物试验：当"关闭"大脑感知腺苷信号的接收器时，两种疗法的抗抑郁效果便完全消失；而直接激活该通路则能产生明确抗抑郁效果。这些决定性证据证明了腺苷信号通路不仅具有相关性，更是起效的必要条件。

　　研究发现，氯胺酮激活腺苷通路，主要是通过调节细胞的能量代谢，而非传统认为的基于NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体）受体通路，而后者恰恰与致幻等副作用密切相关。

　　该研究第一作者、北京脑科学与类脑研究所博士后乐晨雨在接受第一财经采访时表示，抑郁症研究的根本难点在于其病因的复杂性与治疗反应的不可预测性。尽管疗法众多，但约三分之一的患者会发展为“难治性抑郁症”，对常规药物无响应。氯胺酮和ECT恰恰对这部分患者有强效，因此，阐明它们的作用机制，已成为开发新一代疗法的关键突破口。

　　“长期以来，领域内对氯胺酮机制的理解和药物开发，高度集中于‘NMDA受体抑制’这一靶点。然而，基于此理论设计的药物在临床试验中屡屡失败。仅瞄准NMDA受体，无法解决药物在体内的动力学、入脑效率等一系列复杂问题，导致研发投入巨大却收效甚微。”乐晨雨说。

　　在此背景下，乐晨雨表示，研究团队意识到，必须跳出原有框架，去寻找一个更贴近生理现实、更能直接衔接药物发现的“上游机制”——第一，找到那个真正被氯胺酮和ECT激活的关键生理信号；第二，有效证明该信号是抗抑郁效果不可或缺的媒介；第三，也是最具突破性的，即“跨越从理论到应用的鸿沟”，真正利用新机制衍生出有潜力的新药与新疗法。

　　第一财经了解到，基于前述基础科研成果，该团队已成功设计并合成出新型氯胺酮衍生物。在动物实验中，该药物在更低的剂量下就能达到甚至超越氯胺酮的抗抑郁效果，且其引起的副作用显著降低，展示出良好的临床转化潜力。

　　非药物疗法开发也取得进展。该研究团队发现，一种名为“急性间歇性低氧”（aIH）的物理干预手段同样能有效激活大脑腺苷信号，产生强大的抗抑郁效果。这种“急性间歇性低氧”（aIH），即指通过让个体反复、短暂地呼吸低氧空气（如9% O），并与正常氧气水平（21% O）间歇交替，从而安全、可控地激发大脑内源性腺苷的释放，以达到快速抗抑郁的效果。

　　“我们开创的aIH疗法代表了一条全新的治疗路径。它作为一种非药物、非侵入性的生理性干预，已被证实在动物模型中有效，具备安全性高、易与其他疗法联用的特性。在改善治疗持久性、减少耐受性问题以及作为联合治疗方案的核心组成部分等方面，这种非药物疗法均有较好的临床转化前景。”根据乐晨雨透露，目前，该团队与北京安定医院的临床团队保持密切合作，正在共同推进一项针对aIH疗法的临床实验。未来，该团队还将基于腺苷通路的药物筛选平台和新物理疗法的开发，深化相关转化研究。