一款中国原创药物，打破了跨国药企近十年的垄断，彻底改写了全球抗癌药市场的竞争格局。
近日，创新药企亚盛医药（纳斯达克代码：AAPG；香港联交所代码：6855）宣布，公司自主研发的新型Bcl-2选择性抑制剂利生妥®（通用名：利沙托克拉；研发代码：APG-2575）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准附条件上市。该药物适用于既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。这标志着利生妥®成为首个获批上市的国产原创Bcl-2抑制剂，同时也是全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。
Bcl-2是一种细胞凋亡抑制因子，在许多恶性血液肿瘤特别是CLL/SLL中过度表达，是癌细胞逃避凋亡的重要机制之一。因此，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成为癌症治疗的热门研究策略，Bcl-2也自然成为理想的药物作用靶点。
然而，自Bcl-2靶点在1985年被首次发现以来，历经40年，该靶点获批药物目前仅有艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉和亚盛医药自主研发的利生妥®。究其原因，Bcl-2靶点的成药性难度极高。其作用机制为蛋白-蛋白相互作用（Protein-protein Interaction, PPI），靶点结合界面较大，难以设计小分子去抑制并发挥阻断作用。此外，Bcl-2靶点位于线粒体上，药物需先通过细胞膜，进入细胞后再通过线粒体双膜，才能作用于该靶点，这无疑进一步加大了成药难度。
亚盛医药董事长、CEO杨大俊在接受21世纪经济报道记者采访时表示，在过去二十多年中，临床普遍认为Bcl-2靶点难以成药。靶点难以成药的原因主要有两个方面：一方面，与典型的具有ATP结合口袋的小分子靶点不同，Bcl-2属于蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶点。简而言之，如果两个手掌平面无法容纳小分子，那么蛋白-蛋白相互作用的靶点就更难以设计；另一方面，Bcl-2靶点之所以难成药，是因为它位于线粒体上，在肿瘤治疗中，目前仅有维奈克拉一种药物是靶向线粒体。
“针对成药性较难的靶点研发如同攀登珠穆朗玛峰，必须克服重重高山峻岭才能达到目标。大型制药公司在过去20年中都曾尝试过，但并未成功。”杨大俊介绍，诺华公司曾两次购买Bcl-2分子药物，但至今仍未成功。尽管维奈克拉已上市9年，2024年销售额达到26亿美元，今年预计会超过30亿美元，然而，开发第二个类似药物的难度依然巨大，这是一项极为艰巨的任务。
那么，本土创新药企是如何实现的？
破局时刻：创新药企啃“硬骨头”
Bcl-2靶点被视为全球新药研发领域的“硬骨头”。近年来，Bcl-2领域药物开发进展缓慢，多年来市场上仅有艾伯维的维奈克拉于2016年获FDA批准上市。自上市后，该药物的销售额一路高歌猛进。根据公开信息，2021年维奈克拉全球销售额达18.2亿美元，同比增长36.1%；2022年销售额达20.1亿美元，同比增长10.4%。艾伯维预计，维奈克拉峰值销售额有望在2026年达到60亿美元。
据21世纪经济报道记者不完全梳理，目前在研的Bcl-2抑制剂近50余种，大多数公司布局在血液瘤领域，联合用药是未来主要研发方向。亚盛医药披露的信息也显示，其利生妥获NMPA附条件批准上市，适应症为既往经过至少包含布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在内的一种系统治疗的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者。同时，利生妥®还在推进四项全球III期研究，其中两项跟CLL/SLL相关，分别为联合BTK抑制剂治疗经治（由FDA许可）、治疗初治CLL/SLL。
在2024年的ASH年会上，亚盛医药展示了利生妥联合BTK抑制剂阿卡替尼治疗初治（TN）、复发/难治性（R/R）CLL/SLL患者的研究数据。在既往接受过维奈克拉治疗的患者中，ORR为85.7%；在既往接受过维奈克拉但未接受过BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为100%；在既往接受过维奈克拉和BTK抑制剂治疗的患者中，ORR为66.7%。
谈及Bcl-2的市场规模，江苏省人民医院淋巴瘤中心主任李建勇指出，Bcl-2抑制剂的研发难度同样巨大，迄今为止全球仅有维奈克拉和利生妥两个Bcl-2抑制剂上市，这充分体现了其研发的复杂性。但这不影响Bcl-2抑制剂的用药前景和应用领域广泛，后续，许多治疗模式将因此而改变，市场前景较为乐观。
弗若斯特沙利文数据显示，全球靶向细胞凋亡治疗市场未来前景广阔，预计2023年至2030年年复合增长率达24%，2030年全球市场规模将达到220亿美元。Bcl-2蛋白作为细胞凋亡领域最重要的靶点之一，该靶点的成药性已被验证，联合用药（与CD20单抗、与BTK抑制剂）拓宽了Bcl-2抑制剂的使用场景，未来市场空间有望逐步打开。
商业化推进：扭亏为盈在即
有业内人士认为，对于亚盛医药而言，利沙托克拉的商业化表现将直接影响公司实现扭亏为盈的时间节点。
谈及商业化布局情况，杨大俊表示，亚盛医药计划在中国独立推进商业化进程。一方面，利生妥®的整个商业化流程将由公司自行操作；另一方面，尽管该药物的首个适应症为慢性淋巴细胞白血病（慢淋），但公司将进一步挖掘该药物的更多适应症潜力。
“我始终坚信，制药企业应依靠自身产品销售所获得的利润来支撑研发活动，这才是真正的自给自足。如果仅依赖外部投资者或资本市场融资，即便能筹集大量资金，但最终未能实现盈利，甚至需依靠自身利润来维持研发，这并不能视为真正的可持续发展。”杨大俊指出，国际上大型跨国制药公司的实践表明，那些能够持续进行研发、不断创新并持续推出新产品的企业，往往是那些能够通过自身研发产品销售获得利润以支持研发的企业。这正是企业实现长期稳定发展的关键所在。
对于当前本土创新药市场的研判，杨大俊也给出了个人观察。他指出，今年以来，许多创新药企表现良好，主要基于两个因素：一是临床试验数据的积极表现，二是通过业务拓展（BD）得以生存。由于这些成功案例，资本市场和一级市场开始对生物医药行业给予更多关注，这与前几年相比有了显著改善，市场感受到的回暖是合理的。
“所有创新药物的研发，除了需要资本市场的支持外，更重要的是要实现商业上的成功。只有市场给予合理的价格、良好的销售业绩和丰厚的利润，创新药物的研发才能持续下去。”杨大俊表示，从严格意义上讲，在过去几年里，众多创新药企中，今年的创新药企业才开始实现整体盈利，这样的盈利并不仅仅依靠销售团队。亚盛医药期望在2027年实现公司整体盈利并达到收支平衡。
盈利之路正在迈进，而从此次Bcl-2靶点的突破来看，亚盛医药的进展被认为是中国创新药企在全球高难度靶点领域实现从跟随到并跑甚至领跑的一个缩影。随着利沙托克拉在初治CLL/SLL、新诊断急性髓系白血病（AML）、新诊断中高危骨髓增生异常综合征（MDS）等更多适应症的全球III期研究推进，亚盛医药有望进一步扩大市场版图。中金公司已将亚盛目标价上调27.5%至88港币，资本市场对这一国产创新药寄予厚望。
目前，继亚盛医药之后，百济神州、诺诚健华等中国药企的Bcl-2抑制剂也紧随其后，一个由中国企业主导的全球抗癌药新生态正在形成。在曾被跨国巨头垄断的高难度靶点领域，中国药企不再满足于跟随，而是开始定义新一代治疗标准。
