11月25日，丹麦胰岛素巨头诺和诺德公布了口服司美格鲁肽针对早期症状性阿尔茨海默病的III期evoke 和evoke+临床试验的两年期主要分析结果。由于未能达到目标，该股下挫逾10%。
这是疯狂了三年的“减肥神药”司美格鲁肽首次遇挫。司美格鲁肽（Ozempic/Wegovy/Rybelsus）作为全球首个获批的GLP-1产品，适应症从糖尿病到体重管理，再到降低心血管不良事件风险以及非肝硬化性代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），一路均获得资本追捧。
又一次试错
最让外界关注的新适应症是，把司美格鲁肽用于阿尔茨海默病（AD）治疗，试验的目标是至少将患者的认知衰退速度减缓20%。
目前，口服版司美格鲁肽仅获批用于治疗2型糖尿病。在减重领域，针剂司美格鲁肽已经争不过美国礼来公司上市的替尔泊肽，只能在新适应症开发上夺得进度优势。摩熵医药数据显示，GLP-1药物已有超20种适应症在研发中。
根据公告，此次诺和诺德的两项大规模临床试验数据显示，使用司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默病未见显著疗效，数千名参与研究的患者均未出现明显改善。虽然口服司美格鲁肽在安全性上表现尚可，且确实改善了部分AD相关的生物标志物（Biomarkers），符合GLP-1抗炎、改善代谢的机制预期，但这并没有转化为核心终点CDR-SB（临床痴呆评定量表-总和评分）的显著改善。即生物学指标有变化，但患者病情并没变好。
基于此，诺和诺德宣布终止两项试验的一年扩展期。试验的初步结果将于2025年12月3日在阿尔茨海默病临床试验大会（CTAD）上公布，完整结果将于2026年3月在阿尔茨海默病与帕金森病大会（AD/PD）上发布。
各大企业在AD治疗领域探索栽跟头的案例比比皆是，司美格鲁肽此次临床失败似乎也在意料之内。据悉，11月21日，强生公司宣布，正式终止评估posdinemab治疗轻度AD患者的IIb期AuTonomy试验，理由是posdinemab在延缓临床病情恶化方面未达到统计学意义。这款靶向磷酸化Tau蛋白的单克隆抗体，曾凭借“精准中和病理性Tau蛋白、阻断其跨神经元扩散”的创新机制获FDA快速通道资格。
诺和诺德研发执行副总裁兼首席科学官 Martin Holst Lange 表示："我们为能够执行两项符合最高研究标准和严谨方法学的阿尔茨海默病对照III期试验而感到自豪。我们衷心感谢所有参与者及其护理人员所做出的重要贡献。虽然司美格鲁肽在延缓阿尔茨海默病进展方面未显示出疗效，但支持司美格鲁肽的广泛证据体系继续为2型糖尿病、肥胖及相关合并症患者带来获益。"
源于3型糖尿病
诺和诺德为什么选择挑战阿尔茨海默病相关适应症？
此前，有科学家将发病机制不明的阿尔茨海默病视为“3型糖尿病”。有研究表明， 这是一种脑胰岛素抵抗疾病，因为AD患者大脑对胰岛素利用率下降，导致神经元因缺乏能量被“饿死”，就出现了“痴呆”症状。司美格鲁肽于是发起挑战，其原理在于，GLP-1具有强大的全身及中枢抗炎作用。而真实世界数据流行病学也显示，长期使用GLP-1药物的糖尿病患者，罹患痴呆的风险更低。
此外，在动物实验中，司美格鲁肽和类似药物可降低淀粉样蛋白沉积、减少 Tau 蛋白异常，从而改善学习和记忆能力。
有业内人士评价称，司美格鲁肽的失败同样存在意义，至少告诉AD患者群体，预防和治疗AD是两码事。 在疾病早期或未发病阶段，改善代谢可以起到预防作用；但当患者已经出现轻度认知障碍（MCI）甚至痴呆时，大脑中淀粉样蛋白（Aβ）斑块和Tau蛋白缠结已经形成了复杂的病理网络，单纯靠“改善代谢环境”可能已无法逆转神经元的死亡。
曙光来了吗？
虽然屡战屡败，但是AD的市场需求规模依然在。弗若斯特沙利文在《2025-2030年阿尔茨海默症治疗市场前景分析》预测：到2030年，全球AD治疗市场规模将突破600亿美元，中国市场也将达到500亿元人民币级别，成为全球核心市场之一。
司美格鲁肽的折戟，并不意味着AD药物研发的全线溃败。相反，当前依然有很多药企在前赴后继。目前真正能被称为“疾病修饰治疗（DMT）”且获批上市的，依然是直接针对致病蛋白的单抗药物。卫材的仑卡奈单抗（Lecanemab）和礼来的多奈单抗（Donanemab）是全球首批“明确证明可以减缓阿尔茨海默病进程”的疗法，已经去年在我国获批上市。在III期试验中，这两款药都能在18个月内减缓约20–35%的认知和功能衰退，但仍面临需要静脉输注（长期、规律）、有脑水肿、脑出血（ARIA）风险、价格昂贵等问题。
行业报告显示，目前临床阶段（I–III期）阿尔茨海默病在研药物超过140个，其中到达III期约30多个。如礼来的Remternetug（LY3372993）靶向沉积Aβ斑块，被视为Donanemab的升级版本，目前正处于III期临床关键阶段，被寄予突破现有疗效瓶颈的期待。罗氏的Trontinemab，使用Brainshuttle技术，借助血脑屏障高表达受体介导的转运机制，将抗体“精准搭载”进入脑组织，显著提升脑内药物浓度，目前已推进至II/III期临床。
在国内AD赛道，恒瑞医药的SHR-1707（人源化抗Aβ单抗）对早期阿尔茨海默病的II期临床正在进行中。康诺亚的CM383，靶向Aβ原纤维的单抗，目前已启动早期临床试验（I期）等。
